As doenças endócrino-metabólicas são extremamente prevalentes na população, estimando-se que 53.1% sofra de excesso de peso ou obesidade, 14.1% de diabetes mellitus, 8% de hipotiroidismo primário, 6% de hipogonadismo masculino, 13% de síndrome dos ovários poliquisticos, entre outras. Embora classicamente conhecidas pela sintomatologia associada, o impacto multisistémico das endocrinopatias reflete-se no sistema vascular, sendo a doença vascular frequentemente a principal causa de mortalidade precoce nestes doentes. O diagnóstico precoce através de programas de rastreio das patologias mais prevalentes e mediante a observação atenta em consulta de sintomatologia sugestiva de patologias menos prevalentes é essencial para a redução do risco vascular.

O excesso de peso e obesidade (EP/Ob), principalmente a adiposidade visceral e ectópica, aumentam o risco vascular. Por cada kg/m² de índice de massa corporal acima de 25, assiste-se a um aumento do risco para insuficiência cardíaca em 12%, para doença coronária em 7% e para acidente vascular cerebral em 4-6%. Os calculadores de risco mais utilizados (SCORE2, Framingham, Pooled Cohort Risk Equation) não incluem o EP/Ob nem suas métricas como variáveis e não há consenso acerca da forma como o EP/Ob possa ser usado como modificador de risco. Tal faz com que o EP/Ob sejam facilmente esquecidos na estratificação do risco vascular e consequentemente no tratamento. O perfil da dislipidemia na obesidade é tipicamente o da dislipidemia aterogénica (hipertrigliceridemia, redução do HDL-C e aumento das partículas pequenas e densas do LDL-C, sem aumentos expressivos das concentrações de LDL-C). A perda de peso traz benefícios lipídicos, principalmente nos triglicéridos e LDL-C, já havendo estudos a documentar benefícios vasculares com a utilização de agonistas dos recetores da GLP1 (semaglutido – estudo SELECT) em doentes com EP/Ob em prevenção secundária.

A diabetes mellitus (DM) tem sido considerada um equivalente de risco vascular, na medida em que duplica o risco de doença coronária e vascular cerebral e mortalidade associada. Até 85% dos doentes com DM tipo 2 sofrem de dislipidemia, sendo a dislipidemia aterogénica o perfil mais frequentemente observado. O SCORE2-Diabetes é a ferramenta que atualmente se recomenda na estimativa de risco vascular em doentes com DM sem doença vascular estabelecida e inclui variáveis adicionais relevantes tais como HbA1c e taxa de filtração glomerular. O tratamento dos doentes com DM é multifatorial, exigindo-se o controlo glicémico, lipídico, tensional, tabágico e ponderal como pilares do tratamento, sempre associado à utilização de fármacos modificadores de prognóstico (agonistas dos recetores da GLP1 e/ou inibidores da SGLT2, e por vezes finerenona), de modo a reduzir o risco “residual” que tende a ser muito elevado nesta população.

O hipotiroidismo primário frequentemente provoca alterações lipídicas e hemodinâmicas que aumentam o risco vascular. Embora já identificáveis em doentes com hipotiroidismo subclínico, as alterações são mais expressivas nos casos de hipotiroidismo franco, com um aumento do LDL-C, triglicéridos, colesterol total e Lp(a). Assim, compreende-se que se assista a um aumento do risco para doença coronária (RR 1.5), vascular cerebral (HR 1.89) e internamento por insuficiência cardíaca (HR 1.86) nestes doentes. O tratamento com levotiroxina consegue melhorar as alterações lipídicas na maioria dos doentes com hipotiroidismo franco, sendo os benefícios menos expressivos nos casos subclínicos.

O hipogonadismo masculino associa-se de forma bidirecional a vários fatores de risco vasculares. A testosterona influencia o metabolismo glucídico, lipídico e afeta a adipogenese, promovendo alterações pró-aterogénicas, também afetando a inflamação e disfunção endotelial. A abordagem do doente com hipogonadismo é complexa, exigindo-se sempre um estudo etiológico antes da decisão terapêutica. O tratamento com testosterona é seguro em doentes sem contraindicações, podendo associar-se a benefícios nos fatores de risco vascular, sobretudo quando utilizadas as formulações transdérmicas (demosntrado no estudo TRAVERSE).

A síndrome dos ovários poliquísticos (SOP) diagnostica-se com recurso aos critérios de Roterdão, que incluem evidência de anovulação, evidência clínica ou bioquímica de hiperandrogenismo e/ou achados imagiológicos típicos de ovários poliquísticos. As implicações da SOP são a nível de fertilidade, no plano estético, ginecológico (irregularidades menstruais, espessamento e pólipos endometriais) e cardiometabólico. Estima-se que até 80% das mulheres com SOP sofram de EP/Ob, 70% de dislipidemia e 30% de hipertensão arterial. Recomendações internacionais de 2023 sugerem que as doentes com SOP sejam consideradas doentes com risco vascular aumentado. O tratamento com recurso a medidas nutricionais, atividade física estruturada e terapêutica farmacológica tem resultado em benefícios multisistémicos na SOP que vão para além do impacto vascular, assistindo-se a melhorias na fertilidade e ciclos ovulatórios.

A acromegalia, embora rara (prevalência: até 13.5 por 100.000) é uma entidade subdiagnosticada e de diagnóstico frequentemente tardio (média de 5-6 anos após o inicio dos sintomas) que resulta de níveis suprafisiológicos de hormona de crescimento. Quando não tratada, associa-se a uma redução da sobrevida em 10 anos. As principais causas de morte são, por ordem decrescente, a doença vascular, oncológica e patologia respiratória. O risco vascular na acromegalia é elevado pelo impacto lipídico (hipertrigliceridemia, LDL pequenos e densos e elevação da Lp(a)), tensional, glucídico e miocárdico direto (miocardiopatia). A elevada prevalência da síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) (prevalência de 69%) também contribui para o risco vascular. O limiar para investigação da acromegalia deve ser baixo, sobretudo em doentes com várias patologias potencialmente associadas (DM2, SAOS, HTA, síndrome do canal cárpico, hiperhidrose e/u artrite debilitante), mesmo que o doente não apresente achados fenotípicos clássicos de acromegalia. O tratamento simultâneo da doença de base e dos fatores de risco vascular permite uma redução do risco vascular significativo, estando a cura da acromegalia associada a uma redução da morbi-mortalidade e a uma esperança média de vida normal.

Assim, a patologia endócrina, dada a sua elevada prevalência e impacto multisistémico, assume um papel chave na avaliação do risco vascular. O diagnóstico precoce e tratamento adequado são essenciais na mitigação da lesão de órgão alvo, melhoria do prognóstico e potencialmente na redução do risco “residual”.

Dr. Carlos Tavares Bello
Médico Endocrinologista

O Holmes Place vai realizar no próximo dia 19 de outubro, no espaço Flow, em Lisboa uma talk onde se pretende incentivar o diálogo sobre a importância de um estilo de vida saudável e do papel dos profissionais de saúde na adoção de hábitos que contribuam para a prevenção e/ou recuperação de doenças. 

Com um programa abrangente e multidisciplinar, através da participação de médicos, fisioterapeutas, nutricionistas, psicólogos, e personal trainers, este encontro tem como objetivo partilhar conhecimentos num ambiente informal, através de uma mesa debate, workshops, entre outros.

Com o objetivo de criar sinergias e “construir pontes” entre os diversos profissionais de saúde e profissionais do exercício de modo a encorajar uma abordagem mais holística da saúde e bem-estar, o Holmes Place convida todos os sócios da Sociedade Portuguesa de Aterosclerose a participarem neste evento gratuito, mas com inscrição obrigatória aqui.

A primeira descrição da Lipoproteína (a) (Lp(a)) foi publicada na Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica em novembro de 1993 por Kare Berg num artigo intitulado “A New Serum Type System in Man – The LP System”.¹Desde então, tivemos avanços substanciais na compreensão da sua biologia e fisiopatologia.

De facto, desde a sua descoberta, várias investigações fizeram emergir a Lp(a) como potencial fator de risco cardiovascular. Dez anos após o trabalho de Kare Berg surgiram artigos de investigadores escandinavos que associavam a presença de Lp(a) a Hipercolesterolemia Familiar e/ou doença coronária e esta associação viria a ser mensurada definindo-se os valores de concentração de Lp(a) de 30mg/dL e 50mg/dL como aqueles a partir dos quais os doentes tinham maior probabilidade de desenvolver enfarte agudo do miocárdio.^2-4 O valor de 50mg/dL viria mesmo a ser adotado pela Sociedade Europeia de Aterosclerose em 2010. No entanto, hoje sabemos que não existe propriamente um limite, mas antes um continuum na relação entre a concentração de Lp(a) e risco cardiovascular e esta recomendação foi atualizada em 2022 definindo-se as concentrações entre 30 e 50mg/dL como uma “zona cinzenta” e acima de 50mg/dL associadas a aumento clinicamente significativo do risco cardiovascular.⁵

Devido a esta associação da Lp(a) e doença cardiovascular, no início dos anos 90 começou a discutir-se se a Lp(a) era um fator de risco ou, apenas, um marcador de risco cardiovascular. Esta dúvida começou a dissipar-se com a sua caracterização estrutural, pois trata-se de uma β-lipoproteína única contendo a porção patognomónica apo(a) ligada covalentemente à apoB-100, e com a evidência de que contém conteúdo aumentado de fosfolípidos oxidados pró-aterogénicos e pró-inflamatórios (com potencial aterotrombótico, portanto).^6,7 Mais recentemente, estudos de associação genética e randomização mendeliana demonstraram a potencial causalidade da Lp(a) elevada com aumento de risco cardiovascular.^8-11

Fruto desta crescente evidência, várias estratégias farmacológicas têm sido estudadas para redução da Lp(a). As mais específicas atuam reduzindo a produção hepática de apo(a) utilizando oligonucleótidos antisense de cadeia simples (ASO) ou RNA interferência curto (siRNA) e estão em curso vários ensaios que têm demonstrado elevada eficácia apenas com pequenos efeitos secundários reportados. Aguarda-se que os ensaios demonstrem se esta redução de Lp(a) se traduz em redução de eventos cardiovasculares. (Tabela 1 apresenta os fármacos que se encontram em estudo). Das armas terapêuticas que temos presentemente à nossa disposição, os inibidores da PCSK9 demonstraram uma redução ligeira, mas significativa, da Lp(a) (o alirocumab, o evolucumab e o inclisiran reduzem a Lp(a) na ordem dos 20 a 25 %) e as estatinas, que são a base da terapêutica dos nossos doentes, pelo contrário, podem provocar um aumento da Lp(a).^12-14 

Apesar de ainda não existir uma terapêutica dirigida eficaz, baseado no último consenso da Sociedade Europeia de Aterosclerose, podemos concluir que, no caso de doentes com Lp(a) elevada e com fatores de risco ‘tradicionais’, o risco cardiovascular pode encontrar-se subestimado e, portanto, devemos abordar estes fatores de risco mais precocemente e o melhor possível, de forma a reduzir o risco cardiovascular global ao máximo.¹⁵

Tabela 1. Fármacos em estudo para redução da Lp(a)

Fármaco	% de redução Lp(a)	Ensaio em Curso
Pelacarsen (ASO)	± 80%	Horizon, NCT04023552 Fase 3
Olpasiran (siRNA)	± 95%	Ocean(a) NCT05581303 Fase 3
Zerlasiran (siRNA)	± 98%	NCT05537571 Fase 2
Lepodisiran (siRNA)	± 94%	ACCLAIM-Lp(a) NCT06292013 Fase 3

Apesar de a Lp(a) já ter seis décadas de história, muitas questões continuam por responder e por perceber. Os ensaios randomizados em curso vão elucidar-nos quanto à eficácia da redução de eventos cardiovasculares com a terapêutica dirigida, mas o seguimento destes doentes será necessário para perceber a segurança de valores reduzidos de Lp(a) a longo prazo. Outra questão importante por resolver é a da medição da Lp(a). Atualmente existe consenso científico de que a sua avaliação deverá ser realizada em nanomoles por litro, pois os ensaios de massa avaliam múltiplos componentes da Lp(a) variáveis entre doentes. Desta forma, torna-se necessário desenvolver uma medição padronizada e global, de forma a conseguir avaliar a Lp(a) eficazmente e conseguir generalizar os resultados de ensaios clínicos e estudos de prevalência.

A Lp(a) é “só” mais um marcador de risco cardiovascular entre vários, mas, sem dúvida, que o futuro é promissor e aguardamos novidades a curto prazo.  

Referências:

1. Berg K. A New Serum Type System in Man – The LP System. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963;59:369-82. doi: 10.1111/j.1699-0463.1963.tb01808.x. PMID: 14064818.
2. Dahlen G. The pre-beta1 lipoprotein phenomenon in relation to serum cholesterol and triglyceride levels, the Lp(a) lipoprotein and coronary heart disease. Acta Med Scand. 1974;Suppl. 570:1–45.
3. Frick MH, Dahlén G, Furbery C, Ericson C, Wiljasalo M. Serum pre-beta-1 lipoprotein fraction in coronary atherosclerosis. Acta Med Scand. 1974;195(5):337–40.
4. Kostner GM, Avogaro P, Cazzolato G, Marth E, Bittolo-Bon G, Qunici GB. Lipoprotein Lp(a) and the risk for myocardial infarction. Atherosclerosis. 1981;38:51–61.
5. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43:3925–46
6. Utermann G, Duba C, Menzel HJ. Genetics of the quantitative Lp(a) lipoprotein trait. II. Inheritance of Lp(a) glycoprotein phenotypes. Hum Genet. 1988;78:47–50. doi: 10.1007/BF00291233
7. Tsimikas S, Bergmark C, Beyer RW, Patel R, Pattison J, Miller E, Juliano J, Witztum JL. Temporal increases in plasma markers of oxidized low-density lipoprotein strongly reflect the presence of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2003;41:360–370. 
8. Kamstrup PR, Benn M, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008;117:176–184.
9. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, et al; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361:2518–2528.
10. Erqou S, Thompson A, Di AE, Saleheen D, Kaptoge S, Marcovina S, et al. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2160–7.
11. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG. Consensus and guidelines on lipoprotein(a) – seeing the forest through the trees. Curr Opin Lipidol. 2022;33:342–53.
12. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, Baccara-Dinet M, Bhatt DL, Diaz R, Fras Z, Goodman SG, Halvorsen S, Harrington RA, et al; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J. 2020;41:4245–4255.
13. Wilkinson MJ, Bajaj A, Brousseau ME, Taub PR. Harnessing RNA Interference for Cholesterol Lowering: The Bench-to-Bedside Story of Inclisiran. J Am Heart Assoc. 2024 Mar 19;13(6):e032031. doi: 10.1161/JAHA.123.032031.
14. Tsimikas S, Gordts P, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41:2275–2284.
15. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, et al. Frequent questions and responses on the 2022 lipoprotein(a) consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis. 2023;374:107–20.

Dr. Rodrigo Leão

Especialista de Medicina Interna

A obesidade está codificada como doença desde 2004. É um fator de risco cardiovascular independente, mas também contribui para o desenvolvimento de outros fatores de risco, nomeadamente a diabetes e a hipertensão.

O incremento exponencial da sua incidência, atinge de forma transversal países desenvolvidos, em vias de desenvolvimentos e subdesenvolvidos, sendo considerada uma epidemia a nível planetário. Em Portugal, em 2023, estimava-se que 4,6 milhões de habitantes tinham excesso de peso (36,6 %) ou obesidade (16,9 %). E que em 2035, 39 % da população seria obesa.

As causas deste crescimento explosivo, passam por uma genética mal adaptada a um ambiente obesogénico, com excesso alimentar, de má qualidade e taxas de atividade física baixas. E ainda com o exposossoma, ou seja, todos os fatores ambientais, desde os intra-uterinos, às alterações climáticas, passando pela poluição, a contribuir para este aumento.

Mas quais as implicações desta epidemia e como surgem?

Muitos dos seus mecanismos fisiopatológicos têm vindo a ser desvendados nas últimas décadas. A disfunção celular, metabólica e endócrina – adiposopatia, consequente à: 1. hipertrofia dos adipócitos; 2. acumulação de gordura ectópica na cavidade abdominal (gordura visceral) e em órgãos como o pericárdio, o fígado e o pâncreas; 3. sarcopenia com acumulação de gordura intramuscular, levam a inflamação crónica, resistência à insulina, stress oxidativo, disfunção endotelial, hiperatividade simpática e libertação de ácidos gordos livres, potenciando os mecanismos ateroscleróticos. Ou seja, a gordura ectópica e a dismetabolia que esta condiciona, são um dos principais indutores  de aterosclerose e das suas complicações. Por exemplo, a gordura epicárdica tem sido associada a aterosclerose coronária acelerada,  fibrilhação auricular e disfunção diastólica ventricular esquerda, a infiltração esteatósica hepática contribui para a dislipidemia aterogénica e está intimamente ligada à aterosclerose subclínica e a gordura pancreática à disfunção das células Beta, hiperglicemia crónica e picos pós-prandiais, que estão na génese da diabetes.

Após décadas, de insucessos terapêuticos, nos últimos anos surgiu uma nova classe farmacológica, baseada no mecanismo das incretinas, os agonistas da GLP1, que em doentes diabéticos com obesidade e elevado risco cardiovascular, demonstraram um benefício significativo, com redução do tempo até ao primeiro evento cardiovascular, aguardando-se com expectativa, dados em não diabéticos.  Esta é uma nova área em franca expansão, em número e mecanismos de ação, que numa perspetiva otimista nos permitirá tratar a obesidade, reverter os seus efeitos deletérios e consequentemente melhorar a doença aterosclerótica.

Mas, apesar destas terapêuticas farmacológicas terem um enorme potencial para a reversão da adiposopatia, a prevenção terá sempre ser o primeiro passo na promoção de uma vida mais saudável e mais longa,  sem obesidade e sem aterosclerose!

Dr.ª Anabela Raimundo
Especialista em Medicina Interna